Ингибиторы опиоидных рецепторов при ожирении

Из долгих лет борьбы с излишками жировой ткани человечество вынесло несколько уроков. Во-первых, иногда хорошего человека оказывается слишком много, и тогда его нужно лечить. Во-вторых, далеко не всегда для этого достаточно бегать по утрам и отказаться от сладкого. В-третьих, не все способы лечения одинаково полезны. Мы собрали для вас список официально одобренных препаратов для лечения ожирения и рассказываем, как и кому они могут помочь.

Для начала определимся с тем, что такое лишний вес. С медицинской точки зрения, вес может быть лишним только для организма и его работы, но вовсе не для самооценки его хозяина. Поэтому, когда мы говорим об ожирении, речь не идёт о том, что на ком-то плохо сидит платье. Речь идёт о том, что на чьих-то органах «сидит» жировая ткань и мешает им нормально функционировать. А это, согласитесь, куда более серьёзная проблема. Всемирная Организация Здравоохранения предлагает верить не зеркалу, а индексу массы тела (ИМТ). Берём массу тела (в килограммах) и делим на квадрат роста (в метрах). Нервничать можно начинать, если индекс больше 25, — это признано избыточным весом. И только после 30 начинается настоящее ожирение.

Копнём вглубь и посмотрим, откуда берётся избыточный вес. Для этого пробежимся по пути, который проходит еда по дороге к жировым отложениям.

1. Поглощение. Мы едим.
2. Переваривание. В желудке и кишечнике на еду действуют ферменты, расщепляющие её на мелкие части, которые можно легко всасывать.
3. Всасывание. Клетки кишечника поглощают отдельные молекулы и транспортируют их в кровь.
4. Кормёжка клеток. Молекулы циркулируют по крови, откуда их понемногу разбирают клетки организма.
5. Запасание. Клетки печени и жировой ткани забирают из крови остатки жиров и сахаров, чтобы отложить на чёрный день. При этом в жировой ткани сахар тоже превращается в жиры.
6. Расход энергии. Если уровень сахара в крови падает, приходится расходовать запасы. В первую очередь из печени, так как там хранятся сахара, и только потом уже из жировой ткани.

Где эта система может дать сбой? Самое очевидное — если поступление еды оказывается больше, чем расход энергии. Иными словами, человек слишком много ест или слишком мало движется. Кроме того, могут сломаться механизмы, с помощью которых органы регулируют работу друг друга. Например, часто рушится связь между жировой тканью и поджелудочной железой. Последняя выделяет инсулин, который стимулирует захват сахара из крови. Если организм не производит достаточно инсулина (сахарный диабет 1-го типа), люди не полнеют — их жировая ткань не получает сигнала запасать еду. А вот с сахарным диабетом 2-го типа все наоборот: если у человека слишком много запасов (ожирение), то его ткани могут потерять чувствительность к инсулину, и сахар будет копиться в крови.

Но это только верхушка айсберга. Не стоит забывать о том, что все вышеназванные этапы связаны друг с другом десятками сигнальных молекул. Желудок сигнализирует мозгу о том, достаточно ли еды. Жировая ткань выделяет вещества, снижающие аппетит. А мозг, в свою очередь, даёт команду больше есть или интенсивнее переваривать. И это мы ещё не учитываем килограммы бактерий в кишечнике, которые тоже имеют мнение по поводу нашего пищеварения и тоже активно его высказывают, то есть выделяют сигнальные вещества. Поэтому, когда мы имеем дело с ожирением, порой очень сложно сказать, что именно пошло не так. Сломаться могло все, что угодно.

Раз причин ожирения множество, то и лечить его можно по-разному. Есть простые методы: меньше есть или больше тратить энергии. Сюда относятся всевозможные диеты и физические нагрузки. Однако часто бывает, что они не помогают. Это значит, что проблема не в балансе запасов и расходов, а в механизмах регуляции. Есть множество сомнительных способов, используемых людьми с расстройствами пищевого поведения: слабительные препараты (чтобы еда не всасывалась), мочегонные (при обезвоживании тоже часто расщепляются жиры), антидепрессанты (чтобы не хотелось есть) и т. д. Эти способы, как правило, наносят вред здоровью, а проблему всё равно не решают.

1. Блокаторы пищеварения

К ним относится орлистат (Ксеникал, Алли) — единственный препарат для похудения, который в США можно приобрести без рецепта врача. Он блокирует липазу — фермент, расщепляющий жиры в кишечнике. Это позволяет уменьшить их всасывание на 30%, не влияя на остальной обмен веществ. А раз жир не поступает в кровь, то и запасать мы его не можем. По данным клинических исследований, за 4 года пациенты, принимавшие орлистат, потеряли, в среднем, по 5,8 кг. В контрольной группе, принимавшей плацебо, — по 3 кг. Здесь заметим, что обычно лекарства для похудения рекомендуют совмещать с диетой и физическими упражнениями. Поэтому можно сказать, что часть потери веса участников подобных испытаний почти всегда обеспечена не препаратом, а изменением образа жизни. В качестве побочного эффекта от орлистата возможна стеаторея (жирный стул), которой можно избежать, употребляя меньше жирной пищи. Кроме того, в отдельных случаях препарат оказывал негативное влияние на работу печени, почек и поджелудочной железы. Однако эти случаи были редки, к тому же, не стоит забывать, что ожирение само по себе часто сопровождается нарушением работы внутренних органов. К полезным эффектам можно отнести и то, что орлистат снижает общий уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

2. Стимуляторы выработки инсулина

В Америке используют лираглутид (Саксенда, Виктоза). Он представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), который действует на поджелудочную железу и усиливает выработку инсулина. А инсулин, в свою очередь, снижает аппетит. Этот препарат разработан для людей, страдающих диабетом 2-го типа (пониженная чувствительность к инсулину), и, в отличие от остальных, предназначен для инъекций. После 56 недель ежедневных инъекций люди сбрасывали до 8,4 кг. Если его используют люди, не больные диабетом, возможна гипогликемия — снижение уровня сахара в крови, — которая в крайних случаях может привести к коме. Возможны и другие побочные эффекты со стороны пищеварительной (диарея, запор, тошнота) и нервной (головная боль, головокружение) систем.

3. Анорексики

Сигналы между нейронами в головном мозге передаются посредством небольших молекул — нейромедиаторов. В зависимости от того, какие нейромедиаторы выделяются, активируются разные нейроны. Если сигнал пойдёт по симпатическим нервным волокнам, запускается стрессовый ответ. Организм сосредотачивает все силы на выживании, при этом активно работают сердце и лёгкие, а пищеварение, например, тормозится. Если же сигнал идёт по парасимпатическим волокнам, организм расслабляется. Сердце и лёгкие работают спокойно, зато больше энергии тратится на пищеварение и выделение. Анорексики имитируют работу нейромедиаторов и запускают стрессовый ответ. Это позволяет снизить активность центра голода и усилить расщепление энергетических запасов.

На сегодняшний день применяют два вида анорексиков: 1) лоркасерин (Белвик) — уменьшает аппетит, активируя рецептор серотонина, известный как рецептор 5-НТ2С — и 2) диэтилпропион (Тенуате), фентермин (Адипекс), фендиметразин (Бонтрил), бензфетамин (Режимекс) — родственники амфетаминов.

Лоркасерин действует мягче всего. Его подозревали в том, что он провоцирует рак и депрессию, но опасения не подтвердились. По данным клинических исследований, лоркасерин лучше действует в первые месяцы, а затем его эффект снижается. В среднем за год на лоркасерине люди, страдающие ожирением и избыточным весом на фоне диабета, сбрасывали около 4,5—5% веса (против 1,5% на плацебо).

В отличие от лоркасерина, остальные анорексики Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не рекомендует применять долго, так как они вызывают привыкание (не зря они похожи на амфетамины). Из-за вызываемого привыкания и возможных серьёзных побочных эффектов в случае передозировки анорексики не продаются без рецепта, а их оборот в США находится под строгим государственным контролем.

Однако не так давно появился более мягкий вариант — фентермин + топирамат (Ксимия). Его уже рекомендуют для длительного применения. Точные механизмы действия топирамата до сих пор неизвестны. Его использовали раньше как антиконвульсант при лечении эпилепсии, он повышает активность тормозного нейромедиатора ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). Вероятно, это позволяет избежать привыкания к фентермину, не препятствуя его действию. За 56 недель с помощью Ксимии пациенты теряли до 10 кг веса. Однако, при всей мягкости, Ксимия обладает и неприятными побочными эффектами. Она снижает количество женского полового гормона этинилэстрадиола в крови, что ухудшает действие оральных контрацептивов и увеличивает вероятность кровотечений. Кроме того, среди пациентов, принимающих Ксимию, в 4—7 раз растёт частота тревожных расстройств и депрессии. Поэтому её не рекомендуют принимать людям, склонным к депрессии.

4. Антидепрессанты

К этой группе относится препарат налтрексон + бупропион (Контрейв). Налтрексон блокирует опиоидные рецепторы — те самые, которые ответственны за бодрящий эффект эндорфинов («гормонов счастья») и многих наркотических веществ (морфина, героина и т. д.). Налтрексон используют для лечения алкоголизма и наркомании, при этом пациенты перестают получать удовольствие и зависимость снимается. Бупропион работает по-другому. Когда один нейрон передаёт сигнал другому, он выделяет нейромедиаторы, но через какое-то время захватывает их обратно. Бупропион мешает обратному захвату дофамина (стимулирующего нейромедиатора) и норадреналина, поэтому действует как антидепрессант, а пациенту меньше хочется есть. С помощью Контрейва участники исследований сбрасывали за 56 недель около 5—6% массы тела (в контрольной группе на плацебо — 1,3%). Хотя и здесь не обходится без побочных эффектов — тошнота, головокружение, сухость во рту и так далее.

0. Гомеопатические препараты (Диетресса, Цефамадар). Но мы не будем их рассматривать, потому что гомеопатия ненаучна и в принципе не может работать.

1. Орлистат (Ксеникал, Орсотен, Алли). Разрешён в России так же, как и в США. Подходит в случаях, когда нужно сбросить немного веса, и когда нет сопутствующих тяжёлых заболеваний (диабет, депрессия и т. д.)

2. Сибутрамин (Редуксин, Слимия, Линдакса и др.). Это ещё один блокатор обратного захвата нейромедиаторов — дофамина, норэпинефрина и серотонина. Действует как антидепрессант. Однако с 2010 года его, из-за высокого риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, запретили использовать во многих странах (в том числе в Европе; а в США FDA потребовало от производителя указывать в инструкции, что сибутрамин нельзя применять пациентам, имевшим когда-либо сердечно-сосудистые заболевания). В России, тем не менее, он до сих пор продаётся, хотя и входит в список сильнодействующих средств. В препаратах для похудения его иногда сочетают с метформином. Метформин был разработан как лекарство от диабета 2-го типа. Он усиливает поглощение глюкозы тканями и снижает её всасывание в кишечнике. В США его не рекомендуют использовать, если у пациента нет диабета. Однако в некоторых исследованиях обнаружилось, что люди, не страдающие диабетом, худеют от метформина лучше, чем диабетики. Список побочных эффектов сибутрамина не ограничивается сердечно-сосудистой системой, там и бессонница, и ринит, и головная боль. А в комплексных препаратах к ним добавляются и риски, связанные с метформином, — нарушения работы желудочно-кишечного тракта и возможный ацидоз (закисление крови).

3. Антидиабетические препараты. Это метформин, эксенатид (Баета) — аналог лираглутида, и акарбозы (Глюкобай) — тормозит переваривание углеводов в кишечнике. Эти лекарства могут помочь людям с диабетом (а иногда, как в случае с метформином, и без него), но не рекомендуется применять их без особенных показаний или, во всяком случае, — не посоветовавшись с врачом.

4. Антидепрессанты (помимо сибутрамина). Назначаются при ожирении, связанном с нарушениями работы нервной системы, и также не рекомендуются без показаний. Среди них флуоксетин (Прозак), венлафаксин (Велаксин и т. д.) и другие.

Подведём итоги. Ожирение — серьёзное заболевание. Его можно предварительно диагностировать по индексу массы тела. Можно с ним бороться простыми способами, контролируя образ жизни и ограничивая себя в еде. Но если это не помогает, надо начинать лечение.

Каждый из препаратов, описанных выше, имеет особенности и подходит далеко не всем. Более того, ни один из них не является панацеей и не позволяет сбросить любое количество веса. Некоторые вызывают привыкание, побочки, другие перестают действовать после первых недель. Наконец, стоит иметь в виду, что клинические исследования проводились на людях с индексом массы тела больше 25—30 (и часто при этом больных диабетом). И если им лекарства помогли сбросить 5 или 10 килограммов, это ещё не означает, что здоровому человеку с нормальным индексом, который решил немного похудеть, они помогут в такой же степени. В любом случае, прежде чем вносить какие-либо изменения в свой обмен веществ, необходимо проконсультироваться с врачом.